Wir verändern die Art und Weise, wie Krebsimpfstoffe entwickelt und hergestellt werden

Die Wissenschaftler nutzten Chemie und Nanotechnologie, um die strukturelle Position von Adjuvantien und Antigenen auf und innerhalb eines nanoskaligen Impfstoffs zu verändern und so die Wirksamkeit des Impfstoffs erheblich zu steigern. Das Antigen zielt auf das Immunsystem ab und das Adjuvans ist ein Stimulator, der die Wirksamkeit des Antigens erhöht.

Die Studie wird am 30. Januar veröffentlicht Naturbiomedizinische Technik.

„Die Arbeit zeigt, dass die Struktur des Impfstoffs und nicht nur die Komponenten ein entscheidender Faktor für die Wirksamkeit des Impfstoffs sind“, sagte der leitende Forscher Chad A. Mirkin, Direktor des IIN. „Wo und wie wir die Antigene und das Adjuvans innerhalb einer einzigen Architektur positionieren, verändert deutlich die Art und Weise, wie das Immunsystem sie erkennt und verarbeitet.“

Mirkin ist außerdem George B. Rathmann-Professor für Chemie am Weinberg College of Arts and Sciences und Professor für Medizin an der Feinberg School of Medicine der Northwestern University.

Diese neue verstärkte Betonung der Struktur habe das Potenzial, die Wirksamkeit herkömmlicher Krebsimpfstoffe zu verbessern, die in der Vergangenheit nicht gut funktioniert hätten, sagte Mirkin.

Mirkins Team hat die Wirkung der Impfstoffstruktur bisher im Zusammenhang mit sieben verschiedenen Krebsarten untersucht, darunter dreifach negativer Brustkrebs, Papillomavirus-induzierter Gebärmutterhalskrebs, Melanom, Dickdarmkrebs und Prostatakrebs, um die wirksamste Architektur für die Behandlung jeder einzelnen zu ermitteln Krankheit.

Herkömmliche Impfstoffe verfolgen einen Blender-Ansatz

Bei den meisten herkömmlichen Impfstoffen werden das Antigen und das Adjuvans gemischt und einem Patienten injiziert. Es gibt keine Kontrolle über die Impfstoffstruktur und daher nur eine begrenzte Kontrolle über den Handel und die Verarbeitung der Impfstoffkomponenten. Daher gibt es keine Kontrolle darüber, wie gut der Impfstoff wirkt.

„Eine Herausforderung bei herkömmlichen Impfstoffen besteht darin, dass eine Immunzelle aus diesem gemischten Mischmasch 50 Antigene und ein Adjuvans oder ein Antigen und 50 Adjuvanzien aufnehmen könnte“, sagte Studienautorin und ehemalige Postdoktorandin im Nordwesten Michelle Teplensky, die es jetzt ist ein Assistenzprofessor an der Boston University. „Aber es muss ein optimales Verhältnis von beiden geben, um die Wirksamkeit des Impfstoffs zu maximieren.“

Hier kommen SNAs (sphärische Nukleinsäuren) zum Einsatz, die die von Mirkin erfundene und entwickelte Strukturplattform bilden, die in dieser neuen Klasse modularer Impfstoffe verwendet wird. Mit SNAs können Wissenschaftler genau bestimmen, wie viele Antigene und Adjuvantien an Zellen abgegeben werden. Mit SNAs können Wissenschaftler auch die Präsentation dieser Impfstoffkomponenten und die Geschwindigkeit, mit der sie verarbeitet werden, individuell anpassen. Solche strukturellen Überlegungen, die die Wirksamkeit von Impfstoffen stark beeinflussen, werden in herkömmlichen Ansätzen weitgehend ignoriert.

Impfstoffe, die im Rahmen der „rationalen Vakzinologie“ entwickelt wurden, bieten eine präzise Dosierung für maximale Wirksamkeit

Dieser Ansatz zur systematischen Kontrolle der Antigen- und Adjuvanspositionen innerhalb modularer Impfstoffarchitekturen wurde von Mirkin entwickelt, der zu seiner Beschreibung den Begriff „rationale Vakzinologie“ prägte. Es basiert auf dem Konzept, dass die strukturelle Präsentation der Impfstoffkomponenten für die Wirksamkeit ebenso wichtig ist wie die Komponenten selbst.

„Durch rationale Vakzinologie entwickelte Impfstoffe liefern die genaue Dosis an Antigen und Adjuvans an jede Immunzelle, sodass sie alle gleichermaßen darauf vorbereitet sind, Krebszellen anzugreifen“, sagte Mirkin, der auch Mitglied des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center ist der Northwestern University. „Wenn Ihre Immunzellen Soldaten sind, lässt ein herkömmlicher Impfstoff einige davon unbewaffnet; unser Impfstoff rüstet sie alle mit einer mächtigen Waffe aus, mit der sie Krebs abtöten können. Welche Immunzellen-‚Soldaten‘ wollen Sie Ihre Krebszellen angreifen?“, fragte Mirkin rhetorisch.

Einen (noch) besseren Impfstoff entwickeln

Das Team entwickelte einen Krebsimpfstoff, der die Anzahl der krebsantigenspezifischen T-Zellen verdoppelte und die Aktivierung dieser Zellen um 30 % steigerte, indem die Architektur des Impfstoffs so umkonfiguriert wurde, dass sie mehrere Ziele enthält, die dem Immunsystem helfen, Tumorzellen zu finden.

Das Team untersuchte Unterschiede darin, wie gut zwei Antigene vom Immunsystem erkannt wurden, abhängig von ihrer Platzierung – im Kern oder am Umfang – der SNA-Struktur. Bei einer SNA mit optimaler Platzierung könnten sie die Immunantwort erhöhen und feststellen, wie schnell der Nanoimpfstoff die Produktion von Zytokinen (einem Protein der Immunzellen) auslöste, um T-Zellen anzukurbeln, die die Krebszellen angreifen. Die Wissenschaftler untersuchten auch, wie sich die unterschiedlichen Platzierungen auf die Fähigkeit des Immunsystems auswirkten, sich an den Eindringling zu erinnern, und ob die Erinnerung langfristig war.

„Wo und wie wir die Antigene und das Adjuvans innerhalb einer einzigen Architektur positionieren, verändert die Art und Weise, wie das Immunsystem sie erkennt und verarbeitet, deutlich“, sagte Mirkin.

Die mächtigste Struktur führt zwei Schläge aus, um den listigen, mutierenden Tumor auszutricksen

Die Studiendaten zeigen, dass die Bindung zweier verschiedener Antigene an eine SNA, die eine Adjuvanshülle umfasst, der wirksamste Ansatz für eine Krebsimpfstoffstruktur war. Dies führte zu einer 30-prozentigen Steigerung der Antigen-spezifischen T-Zell-Aktivierung und verdoppelte die Anzahl der proliferierenden T-Zellen im Vergleich zu einer Struktur, bei der dieselben zwei Antigene an zwei separate SNAs gebunden waren.

Diese manipulierten SNA-Nanostrukturen bremsten das Tumorwachstum in mehreren Tiermodellen.

„Es ist bemerkenswert“, sagte Mirkin. „Wenn man die Platzierung der Antigene in zwei Impfstoffen ändert, die von der Zusammensetzung her nahezu identisch sind, ändert sich der Behandlungsnutzen gegen Tumore dramatisch. Ein Impfstoff ist wirksam und nützlich, während der andere viel weniger wirksam ist.“

Viele aktuelle Krebsimpfstoffe sind darauf ausgelegt, in erster Linie zytotoxische T-Zellen zu aktivieren, also nur eine Abwehrfunktion gegen eine Krebszelle. Da Tumorzellen ständig mutieren, können sie dieser Überwachung durch die Immunzellen leicht entkommen, wodurch der Impfstoff schnell unwirksam wird. Die Wahrscheinlichkeit, dass die T-Zelle eine mutierte Krebszelle erkennt, ist höher, wenn sie mehr Möglichkeiten – mehrere Antigene – hat, sie zu erkennen.

„Man muss mehr als eine Art von T-Zellen aktivieren, damit man eine Tumorzelle leichter angreifen kann“, sagte Teplensky. „Je mehr Zelltypen das Immunsystem gegen Tumore bekämpfen muss, desto besser. Impfstoffe, die aus mehreren Antigenen bestehen, die auf mehrere Immunzelltypen abzielen, sind notwendig, um eine verstärkte und langanhaltende Tumorremission zu induzieren.“

Ein weiterer Vorteil des rationalen Vakzinologie-Ansatzes, insbesondere wenn er mit einer Nanostruktur wie einer SNA verwendet wird, besteht darin, dass es einfach ist, die Struktur eines Impfstoffs zu ändern, um eine andere Art von Krankheit zu bekämpfen. Mirkin sagte, sie tauschen einfach ein Peptid aus, einen Ausschnitt eines Krebsproteins mit einem chemischen Griff, der sich an die Struktur „klammert“, ähnlich wie das Hinzufügen eines neuen Anhängers zu einem Armband.

Weg zum wirksamsten Impfstoff gegen jede Krebsart

„Die kollektive Bedeutung dieser Arbeit besteht darin, dass sie den Grundstein für die Entwicklung der wirksamsten Impfstoffformen gegen nahezu jede Krebsart legt“, sagte Teplensky. „Es geht darum, die Art und Weise neu zu definieren, wie wir Impfstoffe in allen Bereichen entwickeln, auch gegen Infektionskrankheiten.“

In einem zuvor veröffentlichten Artikel zeigten Mirkin, Teplensky und Kollegen die Bedeutung der Impfstoffstruktur für COVID-19, indem sie Impfstoffe entwickelten, die bei 100 % der Tiere eine schützende Immunität gegen eine tödliche Virusinfektion aufwiesen.

„Kleine Änderungen in der Antigenplatzierung auf einem Impfstoff steigern die Kommunikation von Zelle zu Zelle, den Cross-Talk und die Zellsynergie erheblich“, sagte Mirkin. „Die in dieser Arbeit erzielten Entwicklungen bieten einen Weg nach vorne, um die Gestaltung von Impfstoffen gegen Krebs und andere Krankheiten insgesamt zu überdenken.“

Nordwestlicher Ph.D. Kandidat Michael Evangelopoulos ist auch Autor des Artikels mit dem Titel „Multi-Antigen Spherical Nucleic Acid Cancer Vaccines“.

Das IIN wurde im Jahr 2000 als Dachorganisation zur Bündelung und Förderung von Nanotechnologiebemühungen gegründet und vertritt und vereint mehr als 1 Milliarde US-Dollar an Nanotechnologieforschung, Bildungsprogrammen und unterstützender Infrastruktur.

Diese Studie basiert auf Arbeiten, die vom Polsky Urologic Cancer Institute des Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University am Northwestern Memorial Hospital, Edward Bachrach und dem National Cancer Institute der National Institutes of Health (R01CA208783, R01CA257926 und P50CA221747) unterstützt wurden ). Teplensky erhielt außerdem Unterstützung durch den Cancer Nanotechnology Training Program Award der Northwestern University (T32CA186897). Evangelopoulos wurde teilweise vom Dr. John N. Nicholson Fellowship und der Alexander S. Onassis Public Benefit Foundation unterstützt.