Genetische Variationen bei menschlichen Darmviren könnten Rohmaterial für die innere Evolution sein

Eine wachsende Zahl von Beweisen unterstreicht die Bedeutung menschlicher Darmbakterien für die Regulierung der menschlichen Gesundheit, des Stoffwechsels und von Krankheiten. Doch Bakterien sind nur ein Teil der Geschichte. Viren, die diese Bakterien infizieren, prägen auch uns. Frederic D. Bushman, PhD, Professor für Mikrobiologie an der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania, leitete eine diesen Monat in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichte Studie, die die DNA vorhandener Viren – des Viroms – sequenzierte im Darm gesunder Menschen. Fast 48 Milliarden DNA-Basen, die genetischen Bausteine, wurden im Stuhl von 12 Personen gesammelt. Anschließend setzten die Forscher die Blöcke wie Puzzleteile zusammen, um ganze Virusgenome nachzubilden. Pro Individuum wurden Hunderte bis Tausende wahrscheinlich unterschiedlicher Viren zusammengesetzt, von denen alle bis auf einen Typ Bakteriophagen waren – Viren, die Bakterien infizieren – was das Team erwartet hatte. Der andere war ein menschlicher Krankheitserreger, ein humanes Papillomavirus, das bei einer einzelnen Person gefunden wurde. Bakteriophagen sind für die toxischen Wirkungen vieler Bakterien verantwortlich, ihre Rolle im menschlichen Mikrobiom wird jedoch erst seit kurzem untersucht. Um die Variabilität der Viruspopulationen unter den zwölf untersuchten Personen zu beurteilen, suchte Bushmans Team unter der Leitung des Doktoranden Samuel Minot nach Basenabschnitten, die am stärksten variierten. Ihre Umfrage identifizierte 51 hypervariable Regionen unter den 12 untersuchten Personen, die zur Überraschung des Teams mit Reverse-Transkriptase-Genen assoziiert waren. Reverse-Transkriptase-Enzyme, die häufiger mit der Replikation von Retroviren wie HIV in Verbindung gebracht werden, kopieren RNA in DNA. Von den 51 Regionen wiesen 29 Sequenz und strukturelle Ähnlichkeit mit einer gut untersuchten Reverse Transkriptase auf, einer hypervariablen Region im Bordetella-Bakteriophagen BPP-1. Bordetella ist der Mikroorganismus, der bei Hunden Zwingerhusten verursacht. BPP-1 nutzt Reverse Transkriptase und einen fehleranfälligen Kopiermechanismus, um ein Protein so zu modifizieren, dass es den Eintritt und die Reproduktion in einer Vielzahl viraler Ziele erleichtert. Bushman und Kollegen spekulieren, dass die neu entdeckten hypervariablen Regionen im menschlichen Virom und im weiteren Sinne im Mikrobiom eine ähnliche Funktion erfüllen könnten. „Es scheint, dass für diese Klassen von Bakteriophagen ein natürlicher Selektionsdruck für eine schnelle Variation besteht, was impliziert, dass es einen entsprechenden, sich schnell ändernden Umweltfaktor gibt, an den sich der Phage schnell anpassen muss“, sagt Minot. Zu den möglichen Gründen für die Veränderung zählen laut den Autoren die Umgehung des Immunsystems und die Bewältigung sich ständig weiterentwickelnder bakterieller Wirte – eine Art mutationsbasiertes Wettrüsten zwischen Wirt und Krankheitserreger. Wie dem auch sei, sagt Minot, eine solche Variabilität könnte dazu beitragen, die Evolution des Darmmikrobioms voranzutreiben: „Das Substrat der Evolution ist Mutation.“ Die evolutionäre Analyse der 185 in dieser Studienpopulation entdeckten Reverse Transkriptasen legt nahe, dass ein großer Teil davon An der Generierung von Diversität sind vor allem Enzyme beteiligt. Nun, so Minot, bestehe die Herausforderung darin, die Funktion der neu entdeckten hypervariablen Regionen zu bestimmen und zu verstehen, wie sich ihre Variabilität im Laufe der Zeit und im Zusammenhang mit Krankheiten verändert. „Diese Methode eröffnet eine völlig neue Welt der ‚Diversität erzeugenden‘ Biologie, um herauszufinden, was diese eindeutig wichtigen Systeme tatsächlich tun“, sagt er. Co-Autoren sind neben Bushman und Minot Stephanie Grunberg (Abteilung für Mikrobiologie); Gary Wu (Abteilung für Gastroenterologie); und James Lewis (Abteilung für Biostatistik und Epidemiologie), alle aus Penn. Die Forschung wurde durch Zuschüsse der National Institutes of Health, des Pennsylvania Department of Health und der Crohn's and Colitis Foundation of America unterstützt.