Chemikern gelingt die Meisterleistung der „molekularen Bearbeitung“.

Der bahnbrechende Erfolg wurde am 9. August 2022 gemeldet Natur, spiegelt einen leistungsstarken neuen Ansatz wider, der im Allgemeinen ein viel einfacheres und flexibleres Moleküldesign ermöglicht und es Chemikern ermöglicht, unzählige chemische Produkte – einschließlich potenzieller Blockbuster-Medikamente – zu synthetisieren, die zuvor unerreichbar waren.

„Diese neuen Methoden geben Chemikern effektiv ein einheitliches, praktisches Toolkit für die späte molekulare Bearbeitung an die Hand, mit dem sie bicyclische Azaarene an gewünschten Stellen in jeder gewünschten Reihenfolge modifizieren können – was die Vielfalt an Medikamenten und anderen nützlichen Molekülen, die gebaut werden könnten, erheblich erweitert.“ „aus diesen beliebten Ausgangsverbindungen“, sagt der Co-Leiter der Studie, Jin-Quan Yu, PhD, am Bristol Myers Squibb Endowed Chair in Chemistry und Frank and Bertha Hupp Professor of Chemistry am Scripps-Forschung.

Yu und sein Labor arbeiteten bei der Forschung mit dem Labor von Kendall Houk, PhD, Distinguished Research Professor am Department of Chemistry and Biochemistry der UCLA, zusammen. Die ersten Autoren der Studie waren die Postdoktoranden Zhoulong Fan, PhD, und Xiangyang Chen, PhD, von den Labors Yu und Houk.

Der Aufbau organischer Moleküle mit Techniken der Laborchemie, eine Praxis, die als organische Synthese bekannt ist, war schon immer eine größere Herausforderung als der Aufbau von Dingen im Makromaßstab. Auf molekularer Ebene wird die Art und Weise, wie sich Atomgruppen bewegen und miteinander verbinden, von einem hochkomplexen Kräftemix bestimmt. Obwohl Chemiker Hunderte von Reaktionen entwickelt haben, mit denen Ausgangsverbindungen in andere Verbindungen umgewandelt werden können, fehlten ihnen Werkzeuge zur Modifizierung weit verbreiteter Kohlenstoffzentren, die nur Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen enthalten.

Das ehrgeizige Ziel oder der „Heilige Gral“ vieler Synthesechemiker bestand darin, flexible und universelle Methoden zur molekularen Bearbeitung zu entwickeln, die so viele Kohlenstoffatome wie möglich an jeder Stelle modifizieren, indem sie Kohlenstoff-Wasserstoff-Bindungen in den Ausgangsmolekülen aufbrechen. Insbesondere wollten Synthesechemiker das Atom ihrer Wahl – typischerweise Kohlenstoff – auf dem Rückgrat eines bestimmten organischen Moleküls auf rationalisierte und einfache Weise modifizieren und mehr als eines dieser Kohlenstoffatome auf dem Molekül modifizieren. und zwar in beliebiger Reihenfolge. Diese Fähigkeit würde die Konstruktion neuer Moleküle so einfach machen wie die Bildung eines Satzes durch willkürliche Änderung einzelner Wörter. Aber die Schwierigkeit, Reaktionen zu entwickeln, die eine Modifikation auf ein bestimmtes Atom und nicht auf andere, die in traditionellen chemischen Begriffen praktisch identisch sein könnten, lenken können, hat dazu geführt, dass das Konzept der molekularen Bearbeitung wie ein unmöglicher Traum erscheint.

Die neue Methode hat diesen Traum Wirklichkeit werden lassen, zumindest im Hinblick auf eine der häufigsten Ausgangsmolekülklassen, die pharmazeutische Chemiker verwenden. Bicyclische Azaarene sind relativ einfache organische Moleküle mit zwei ringförmigen Grundgerüsten, die größtenteils aus Kohlenstoffatomen bestehen, aber mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Unzählige bestehende Medikamente und medizinisch relevante Naturstoffe basieren auf bicyclischen Aza-Aren-Gerüsten.

Die neuen Methoden ermöglichen es Chemikern, mehrere Kohlenstoffatome an verschiedenen Stellen bicyclischer Azaarene selektiv zu modifizieren, wenn sie an einfache Wasserstoffatome gebunden sind. Die flexible Modifikation dieser Stellen ermöglicht neuartige, potenziell pharmazeutisch relevante Strukturen, die bisher schwer zu synthetisieren waren.

Die neuen Methoden sind Varianten eines Ansatzes namens CH-Funktionalisierung (Kohlenstoff-Wasserstoff-Funktionalisierung): Dabei wird ein Standard-Wasserstoffatom von einem Kohlenstoffatom entfernt und durch einen komplexeren Satz von Atomen ersetzt. Die CH-Funktionalisierung ist konzeptionell die einfachste Möglichkeit, einem Ausgangsmolekül Komplexität zu verleihen, und das Yu-Labor ist für seine zahlreichen Innovationen auf diesem Gebiet bekannt. Die neuen Methoden nutzen speziell entwickelte Helfermoleküle, sogenannte dirigierende Template, die reversibel am Ausgangsmolekül verankert werden und wie Baukräne die CH-Funktionalisierung effizient an den gewünschten Stellen steuern. Die Template gelten als „katalytisch“, da sie die Reaktionen lenken, aber nicht von ihnen verbraucht werden und daher ohne ständige Nachfüllung weiterarbeiten.

„Ein Schlüsselaspekt unseres neuen Ansatzes besteht darin, dass die Templates die CH-Funktionalisierung nicht auf der Grundlage traditioneller elektronischer Kriterien steuern, sondern stattdessen auf der Entfernung und Geometrie des Pfades zum Ziel“, sagt Yu.

Die neuen Techniken sollten für Chemiker einfach anzuwenden sein und schnell von der Pharmaindustrie und anderen chemiebasierten Branchen übernommen werden, fügt er hinzu.

„Wir erwarten auch, diesen Ansatz bald auf andere Klassen von Ausgangsverbindungen auszuweiten“, sagt Yu.

„Molekulare Bearbeitung mehrerer CH-Bindungen nach Abstand, Geometrie und Chiralität“ wurde gemeinsam von Zhoulong Fan, Keita Tanaka, Han Seul Park, Nelson Lam und Jin-Quan Yu von Scripps Research verfasst; und von Xiangyang Chen, Jonathan Wong und KN Houk von der UCLA.